肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤, 近几十年来,肺癌的发病率和病死率均迅速上升, 我国肺癌也位列恶性肿瘤发生率的第一位。男性肺癌占各种癌病死因的第一位, 女性则仅次于乳腺癌占第二位。全部肺癌病例中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%，是最为常见的肺癌。它主要包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞未分化癌三类。
肿瘤的发生是多因素、多机制参与的结果。研究发现蛋白酪氨酸激酶（PTK）的异常表达和激活在肿瘤进展和转移过程中起重要作用。在过去的十几年中，数十个酪氨酸激酶抑制剂进入了临床，这些上市的酪氨酸激酶抑制剂通过传统的手段发现和开发，即酪氨酸激酶抑制剂占据激酶催化区域的ATP口袋。酪氨酸激酶由超过500个蛋白激酶组成，这使其成为一个极富吸引力的靶点，但是酪氨酸激酶的ATP口袋高度保守,开发其选择性的抑制剂特别困难。
目前肺癌的分子靶向治疗已成为肺癌综合治疗的一个重耍手段。其中以表皮生长因子受体(EGFR) 为靶点的分子靶向治疗在NSCLC 的治疗中日渐突出。EGFR广泛表达于肺癌、乳腺癌、食管癌等肿瘤。EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，为表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）四个成员。
Gefitinib和 erlotinib 作为可逆性的EGFR 蛋白酪氨酸激酶抑制剂临床上用于治疗非小细胞肺癌。其竞争性结合EGFR胞内域上的ATP结合位点，阻止EGFR同源或异源二聚化后的受体磷酸化，从而阻止其下游PI3K/Akt/mTOR通路激酶的活性，阻碍肿瘤生长、转移、血管生成且诱导肿瘤细胞凋亡。但在临床应用中，几乎所有使用gefitinib有效的患者，经历大约12个月的无疾病进展期后，都会表现出对gefitinib的耐药性。研究表明对gefitinib产生获得性耐药的机制主要表现在EGFR 二次突变T790M及原癌基因MET扩增。前者为EGFR在第2369位点发生点突变CT,导致位于21号外显子的第790个密码子编码的蛋白由苏氨酸转变为蛋氨酸，在所有获得性耐药患者中T790M突变约占50%，其机制是T790M的密码子改变致EGFR的空间构象发生改变，形成了空间位阻导致药物无法与EGFR稳定的结合，最终使EGFR下游PI3K/Akt/mT0R通路持续激活。此外T790M突变增加了ATP与EGFR结合的亲和力，致使ATP竞争性激酶抑制剂gefitinib无法与EGFR稳定结合而耐药。
根据上述机制, 相应的对策有:
(1)EGFR抑制剂与其他信号通路的抑制剂联合应用, 如与血管内皮生长因子受体抑制剂, 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂联用;
(2)应用新型的不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂及新型的高选择性单克隆抗体。
不可逆酪氨酸激酶抑制剂与传统酪氨酸激酶抑制剂相比具有如下特点
a.药效:不可逆抑制过程至少经过两步：化合物首先跟靶蛋白发生非共价结合，将具备适宜活性的亲电基团定位于靶蛋白亲核基团附近，进而形成特异的共价抑制复合物。因而，人们认为当不可逆酪氨酸激酶抑制剂最大程度占据激酶时，其对药物的清除将更有利。由于游离药物被清除后，化合物依然存留在靶蛋白上，这样不可逆酪氨酸激酶抑制剂在延长作用时长和降低给药剂量方面具有潜在的优势。例如不可逆质子泵抑制剂奥美拉唑药代动力学半衰期较短（1-2小时），但质子泵从头合成的速率较慢（54小时），因此奥美拉唑作为共价结合不可逆抑制药物半衰期长达28小时。
b.选择性：由于设计药物时避免高活性的亲电基团，人们主要是通过优化亲电基团相对靶蛋白亲核基团位置来加速反应速率，提高选择性。蛋白质组学已证明在复杂生物体内共价结合药物能够实现对非靶点蛋白的选择性。
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