一、综述
1、DPP-4结构、功能与分布
DPP-4是位于细胞表面的一种丝氨酸肽酶，与T细胞的活化抗原CD26和腺苷脱氨结合蛋白同源，其广泛存在于肾脏、结缔组织、胃肠道和淋巴等组织中，其催化活性中心位于胞外分子C末端，主要以可溶性酶和跨膜转运蛋白的形式存在，属于脯氨酰寡肽酶家族，该家族成员还包括DPP-6、DPP-7、DPP-8、DPP-9及成纤维细胞激活蛋白等[4]。其主要作用是特异性裂解肽链N末端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基，其活性多肽部分或完全失活，作用底物主要有GLP-1、GIP、神经肽等。
二聚体形式是DPP-4产生活性的前提，同时可溶性DPP-4是一种约为210-290KD的同型二聚体，也能聚合高达900K的复合物。人类DPP-4的单链含有766个氨基酸，由3个结构区域组成，分别为胞质区（N末端6个氨基酸残基）、跨膜区域（通过22个氨基酸残基的疏水跨膜去与质膜相结合）和胞外区域（738个氨基酸残基），其中胞外区域又进一步分为三个部分，分别为高度糖基化区：与跨膜区相连的20个氨基酸形成可弯曲的茎区其后的区域含9个糖基化位点，并不影响CD26的催化活性、形成二聚体结构和与ADA蛋白结合；半胱氨酸富集区：与ADA结合；C末端催化区：DPP-4属于丝氨酸蛋白家族，其催化部位具有相似的氨基酸序列-Gly-Xaa-Ser-Xaa-Gly。胞外区域的高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成一个称为八片叶状的beta;-螺旋区，对抑制剂结合位点有贡献。催化区域则表现出alpha;/beta;水解酶折叠，含催化三联体Ser630-Asp-708-His740[5]。
2、DPP-4抑制剂的研究进展
2013年美国临床内分泌医师学会推出的糖尿病治疗方案最新指南将DPP-4抑制剂作为Ⅱ型糖尿病单药和联合治疗的首选药物之一。目前已应用于临床的DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和曲格列汀， 除曲格列汀外均已在我国上市[6]
(1)西格列汀 西格列汀由默沙东公司研发生产，是beta;苯乙胺类衍生物，是DPP-4抑制剂类代表药物，通过促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌双途径来控制血糖。是首个经FDA批准上市的DPP-4抑制剂类药物，在2009年3月21日获CFDA批准上市【7】。极少发生低血糖等副作用【8】，对控制血压和体重也有一定的益处。但极个别的会造成关节疼痛的现象【9】，还有一些人使用后产生固定性药疹，可能与西格列汀的使用有关【10】。此外，西格列汀还可与胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类药物、噻唑烷二酮类药物、alpha;糖苷酶抑制剂、降糖类药物等联合用药，不宜与降脂类药物联合使用【7】。
（2）沙格列汀 沙格列汀商品名为安立泽，由美国百时美施贵宝公司研究生产，2011年5月获批进口我国[6]。为一种临床常用的DPP-4抑制剂，可单独使用也可联合用药，具有良好的降糖作用。沙格列汀的作用机制独特,在有一定beta; 细胞功能的2 型糖尿病患者通过促进beta; 细胞分泌胰岛素、抑制alpha; 细胞分泌胰升糖素的双重作用发挥降糖效应,在beta; 细胞功能很差的患者仍可通过抑制胰升糖素的不适当分泌而发挥作用【11】。此外,近年的临床研究显示沙格列汀不增加心血管累疾病的风险【12】,在胰腺、肝、肾等方面也具有良好的安全性,且低血糖风险低。有个别临床显示，沙格列汀可引起无羟色胺水平异常【13】，并且有临床案例显示，一位69岁的女性在服用此药后继发了渗透性肾炎【14】。另外对于有明显心衰的患者要谨慎使用。
（3）维格列汀 由瑞士诺华公司研发生产，并于2007年9月获欧盟批准上市，2011年8月在中国批准上市。其主要同格列美脲、二甲双胍等其他降血糖要联合应用[6]。可提高胰岛素的敏感性，改善胰岛beta;细胞的功能，改善由IFG引起的餐后血糖过高的症状【15】。有临床案例显示，列汀类药物可能会导致大疱性类天疱疮【16】。有个别人服用过维格列汀后对肝脏有一定程度的损伤【17】。
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